Gentherapie bei SCID Bei angeborener Immunschwäche ein langfristiger Erfolg

Die Langzeitergebnisse einer Gentherapie bei der angeborenen Immunschwächekrankheit SCID sind ausgezeichnet, wenn die Ursache ein Adenosin-Deaminase-Mangel ist. Im Gegensatz zur X-chromosomalen SCID, wo es zu mehreren Todesfällen kam, leben alle zehn Patienten, wie ein Bericht im New England Journal of Medicine (2009; 360:447-458) zeigt.

SCID (für severe combined immunodeficiency) ist eine Sammelbezeichnung für eine Reihe angeborener Erkrankungen mit einem schweren kombinierten Immundefekt, der unbehandelt in der Regel rasch tödlich endet.

Die beste Therapie besteht in einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation, die aber nur dann eine sichere Heilungschance bietet, wenn der Spender, in der Regel ein Geschwisterkind, HLA-identisch ist.

Wesentlich riskanter ist die Spende von einem HLA-fremden Spender, die wegen der starken Abstoßungsreaktionen oder einem Fehlschlagen des Transplantates zum Tod führen kann. Für diese Patienten wurde die Gentherapie erdacht, die bei der SCID “technisch” einfach durchführbar ist.

Es müssen lediglich Stammzellen aus dem Knochenmark gewonnen und mittels Viren mit einer korrekten Version des defekten Gens ausgestattet werden. Diese Therapie war Ende des letzten Jahrzehnts ausgereift, dass erste Patienten behandelt wurden.

Am Hôpital Necker in Paris wurden seit 2000 Kinder mit X-chromosomaler SCID gentherapiert. Die Studie wurde drei Jahre später unterbrochen, nachdem mehrere Kinder an einer Leukämie erkrankt waren. Bei ihnen hatte sich das durch die Viren importierte Gen an einer falschen Stelle ins Genom eingefügt.

Der „Promoter“, der die Produktion des neuen Gens stimulieren sollte, regte auch die Bildung von benachbarten Proto-Onkogenen an. Die Wahrscheinlichkeit einer solchen insertionalen Onkogenese war nicht gering: 5 der 20 bisher behandelten Kinder entwickelten 2 bis 5 Jahre nach der Gentherapie ein lymphoproliferatives Syndrom, an dem eines von ihnen starb.

Dennoch raten die Editorialisten Donald Kohn von der Universität Los Angeles und Fabio Candotti vom US-National Human Genome Research Institute in Bethesda/Maryland dazu, die Situation nüchtern zu betrachten (NEJM 2009; 360: 518-521). Nicht nur, weil für viele betroffene Kinder die Transplantation mit Stammzellen (sofern kein geeigneter HLA-identischer Spender zur Verfügung steht) mindestens genau so riskant ist wie die Gentherapie.

Der zweite Grund zum Optimismus sei die Tatsache, dass die Langzeitergebnisse bei einer weiteren Variante der SCID günstig sind und bisher nicht von Krebserkrankungen überschattet wurden.

Alle zehn Kinder, die zwischen 2000 und 2006 von einer israelisch-italienischen Arbeitsgruppe um Maria-Grazie Roncarolo vom San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy in Mailand behandelt wurden, haben überlebt. Bei neun Kindern hat die Gentherapie das Immunsystem wieder hergestellt, acht kommen ohne weitere Therapien aus (2009; 360: 447-458).

Bei den Kindern bestand ein Gendefekt für das Enzym Adenosin-Deaminase. Es kommt zur Anhäufung toxischer Stoffwechselschlacken und zur SCID, die wie bei der X-SCID nur für die glücklichen Kinder heilbar ist, die einen HLA-identischen Spender haben. Eine Therapie mit boviner Adenosin-Deaminase ist selten befriedigend.

Warum es bei der SCID infolge Adenosin-Deaminase-Mangels bisher nie zur Leukämie kam, ist nicht ganz klar, zumal die Methoden zum Gentransfer sehr ähnlich waren. Die Ergebnisse sind jedoch eine Motivation für eine Fortsetzung der Therapie.

Die Editorialisten stellen gleich sechs derzeit untersuchte Möglichkeiten vor, um durch eingebaute Sicherungen zu verhindern, dass die Promotoren wie bei den Patienten in Paris außer Kontrolle geraten.

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Abstract der Studie

San Raffaele Stiftung