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Schweizer Wissenschaftler schalten Gene bei der Akuten Lymphoblastischen Leukämie ab
Forscher der Universität Zürich http://uzh.ch und des Universitäts-Kinderspitals Zürich http://www.kispi.uzh.ch haben es geschafft, die treibende Kraft der heimtückische Akuten Lymphoblastischen Leukämie (ALL) auf molekularer Ebene auszuschalten und eine gezielte Therapie für Kinder zu entwickeln.
ALL betrifft vor allem Heranwachsende. Statt gesunder weißer Blutkörperchen bilden sich im Blut bösartig entartete Vorläuferzellen. Weder eine intensive Chemotherapie noch eine Stammzelltransplantation bringt Heilung.
Protein TCF3-HLF analysiert
Die Wissenschaftler haben das Protein TCF3-HLF analysiert, das für ALL typisch ist. Dieses entsteht durch die Verschmelzung von zwei Chromosomen und enthält Teile von sogenannten Transkriptionsfaktoren, die das Ablesen bestimmter Gene aktivieren.
Wie die Untersuchungen zeigten, aktiviert das abnorme TCF3-HLF ebenfalls eine ganze Reihe von Genen - allerdings im falschen Kontext und zum falschen Zeitpunkt während der Blutentwicklung. Dies führt zur Bildung der bösartigen weißen Blutkörperchen und löst die Leukämie aus.
"Unsere Forschungsarbeiten zeigen, dass das abnorme Protein an fast 500 regulatorische Abschnitte im Erbgut der menschlichen Leukämie-Zellen bindet. Dadurch werden Hunderte von Genen fälschlicherweise aktiviert", unterstreicht Yun Huang, Erstautor der Studie.
Laut den Experten agiert das abnorme Protein nicht alleine, sondern sammelt über 100 weitere Proteine um sich, die bei der Aktivierung der Gene mithelfen. "Wir haben die Funktion der einzelnen Proteine dieser Maschinerie untersucht und so therapeutisch angreifbare Schlüsselkomponenten identifiziert", verdeutlicht Huang.
CRISPR/Cas9-Methode genutzt
Bei ihrer Arbeit haben die Forscher die als "Gen-Schere" bezeichnete CRISPR/Cas9-Methode eingesetzt, mit der sie gezielt einzelne Teile der Maschinerie ausschalten konnten. So fanden sie elf kritische Faktoren, die für die Leukämie essenziell sind. Ohne diese bilden sich keine bösartig entarteten Blutzellen. Eine dieser neu identifizierten Komponenten ist das Protein EP300, das als Kofaktor die Aktivierung von Genen verstärkt. Ein Experiment mit Mäusen hat gezeigt, dass EP300 ein vielversprechender Angriffspunkt für eine Therapie ist.
Hierfür nutzten die Forscher die neuartige Substanz A-485, die sich an EP300 bindet und dessen Aktivität hemmt. In Mäusen, die menschliche Leukämiezellen in sich trugen, starben die bösartigen Zellen nach Gabe von A-485 ab.
"Es ist also im Prinzip möglich, die fundamental treibende Kraft dieser Leukämie direkt auszuschalten und somit eine gezielte Therapie zu entwickeln", resümiert Forschungsgruppenleiter Jean-Pierre Bourquin abschließend.
Florian Fügemann
